生物学的製剤、細胞内伝達阻害剤の作用点
関節リウマチ（RA）発症に関係する情報はマクロファージを通じてTリンパ球に伝えられます。その結果、RA炎症を引き起こす炎症性サイトカイン（TNFやIL-6など）が産生されます。この炎症性サイトカインが免疫担当細胞（各種リンパ球）の表面受容体を介して情報が伝達され、さらに過剰な炎症性サイトカインが産生されます。このように過剰に産生された炎症性サイトカインが関節内の滑膜細胞や破骨細胞を活性化させ、滑膜炎や骨破壊を起こしてしまいます。
生物学的製剤はマクロファージとT細胞の情報伝達を阻害したり、免疫担当細胞の受容体に炎症性サイトカインがくっつくのを阻害します。細胞内伝達阻害剤（トファシチニブ）は受容体から伝わった情報が細胞核に伝わるのを阻害する薬剤です。
生物学的製剤の比較インフリキシマブ（IFX），エタネルセプト（ETN）に引き続き，新に2008年にはＩＦＸの完全ヒト型化された，皮下注射剤のアダリブマブ（ADA)とIL-6の働きを阻害するトシリズマブ（TCZ)が日本で認可されました。また、2010年にはT細胞の共刺激経路を阻害することによりナイーブT細胞の活性化を調節するアバタセプトが我が国５番目の生物学的製剤として認可されました。さらに、2011年9月には、ADAと同じ抗TNF阻害剤で4週に1回皮下注射するゴリムマブ（シンポニー）が使用可能になりました。2013年には、セルトリズマブ・ペゴル（シムジア）が、さらに、2013年に点滴製剤であるトシリズマブとアバタセプトの皮下注射剤が発売されました。
それぞれ７剤とも関節リウマチに著効しますが，阻害するサイトカインの種類，投与経路，投与間隔，メトトレキサート（MTX)との併用の有無などに違いがあります。有効性，有害事象においては同等と考えられます。１剤無効例に対して他の生物学的製剤にスイッチしても多くの症例で有効であることが示されています。いずれも高価な薬剤には違いありませんが，生物学的製剤の選択肢が広がったのは間違いありません。
インターロイキンー６（IL-6)の働き
IL-6は様々な組織に働いています。関節炎，関節破壊に関係するT細胞，B細胞や破骨細胞の活性化，増殖を起こします。また，肝細胞に働き，C反応性蛋白（CRP）や血清アミロイド蛋白（SSA）等の合成に関与します。また，造血系細胞も活性化させます。トシリズマブにてIL-6の働きを抑制することにより，関節炎の治癒，関節破壊の抑制，CRPの低下，貧血が改善されます。
トシリズマブ（アクテムラ®、Tcz)
インフリキシマブ（レミケード®）、アダリブマブ（ヒュミラ®）、エタネルセプト（エンブレル®）は炎症性サイトカインであるTNFαの働きをブロックする生物学的製剤ですが、Tcｚは同じ炎症性サイトカインであるIL-6の働きをブロックする生物学的製剤です。４週間毎に８ｍｇ/ｋｇを１時間かけて点滴静注するか2週間毎に162㎎を皮下注射します。ブロックするサイトカインが異なりますので、抗TNF抑制剤に無効例にも有効であることが期待されています。
アクテムラ開発の経緯
アクテムラは大阪大学と中外製薬の共同研究から生まれた抗リウマチ薬です。日本では2008年より，関節リウマチと若年性特発性関節炎に使用が承認されています。日本人を対象として臨床研究がおこなわれた経緯がありますので人種差の問題もないのが特徴です。2009年、2010年と続いて欧米にて関節リウマチに使用認可されました。
トシリズマブ（アクトネル、TCZ）の臨床効果（ACR改善率（海外第Ⅲ相試験 OPTION試験））
TCZ8mg/kg群における投与24週時の、ACR20,ACR50およびACR70改善率は、それぞれ59％、44％、22％であり、TCZ 4mg/kg群とともに、プラセボ群と比較して有意に高い改善率を示しました。
ACR20,50,70とは・・・
アメリカリウマチ学会が策定した関節リウマチの臨床評価法のひとつです。
関節リウマチ患者の２０％の患者が臨床症状の改善を得る改善率を、ACR20と表現します。５０％、７０％の患者が改善する改善率をACR50,ACR70と表現します。
トシリズマブ（アクテムラ®,TCZ)はメトトレキサート（MTX）と併用しなくても関節リウマチ患者の臨床症状を20%（ACR20)、50%（ACR50)、70％（ACR70)、90％（ACR90）改善させる患者の割合はMTX併用した場合と同様でした。つまり、TCZはMTXを併用できない患者さんにも有用です。
疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）およびTNF阻害剤に不応性の関節リウマチ（RA）患者対してもにトシリズマブ（アクテムラ®,TCZ）は有効です。
TCZを投与した24週後に寛解（DAS28<2.6)、低疾患活動性（DAS28<3.2）に達した患者の割合を示しています。
トシリズマブ（アクテムラ®、TCZ）が投与された患者の内、低疾患活動性（DAS28<3.2）に達した時点でTCZを休薬し、低疾患活動性を維持できた患者の割合は、24週で35.1%、52週で13.4%でした。また、休薬時点での血中IL-6とMMP3濃度が関連していました。
TCZも一部の患者さんでは休薬することが可能であることを示すデータです。
アクテムラ®の投与方法は点滴法と皮下注射法があります。
点滴で投与する場合は、4週間に1回、点滴で投与します。約1時間かけて点滴します。
皮下注射で投与する場合は、2週に1回皮下注射します。通院もしくは自宅（自己注射）にて行います。
患者さんの都合に合わせて選択することが可能です。
各生物学的製剤の国内市販後調査（PMS)報告における副作用
IFX(インフリキシマブ、レミケード）、ETN（エタネルセプト、エンブレル）、ADA(アダリムマブ、ヒュミラ）、TCZ（トシリズマブ、アクトネル）、ABT(アバタセプト、オレンシア）、GLM（ゴリムマブ、シンポニー）で治療された患者さんの内、入院を要するような重篤な副作用（AE）が出現した割合は2.4～7.5％でした。主な重篤なＡＥの内訳は、ほとんどが、一般の感染症で、他の抗リウマチ薬にみられるような血液、肝、腎障害など全身の諸臓器障害の出現が極端に少ないということです。
感染症対策を十分に行うことで、生物学的製剤治療の副作用を抑えることが可能と言えます。
アクテムラの皮下注射剤
これまでアクテムラは、4週間に1回、30分間の点滴注射剤でしたが、2013年6月より皮下注射剤が発売されました。シリンジ製剤とｵｰﾄｲﾝｼﾞｪｸﾀｰの2種類です。シリンジ製剤は普通の皮下注射剤ですが、オートインジェクターは押し付けるだけで自動的に注射針が刺さり、薬液が自動注入されます。
どちらも2週間に1回の皮下注射となります。現在、長期投与が可能になりましたので自己注射が許可され、安定期には通院間隔の延長（1か月以上）が可能となりました。
点滴製剤と皮下注射剤の特徴
点滴製剤や通院自己注射の特徴は、医師あるいは看護師による静注なので安心して治療を受けられます。また、通院時に注射されますので飲み忘れや自己注射を忘れるなどのミスがなく確実に治療を受ける（アドヒアランス）ことができます。欠点としては、決められた時間に受診しなければならないことや、医療機関側としては、点滴室やスタッフの確保が必要になります。
一方、皮下自己注射の場合は、長期投与が可能になるので通院間隔を少なくすることができます。また、自分の都合のよい時間に注射することができます。欠点としては、自己注射に対する恐怖、不安や一定の回数は注射方法の指導を受けなければならないことです。
アクテムラ®の点滴注射と皮下注射の比較検討
アクテムラ®投与24週後の各注射剤型による臨床症状の改善率をみたものです。皮下注射剤と点滴注射剤とも臨床症状の改善率（ACR20,ACR50,ACR70)には差を認めず皮下注射剤の非劣性は証明されました。
アクテムラ®の国内試験にて皮下注射剤と点滴静注製剤との有害事象・副作用の調査では、両群間に違いは認めていません。
